La différenciation sexuelle humaine

Pr Hervé LEJEUNE Professeur de Biologie et Médecine du Développement et de la Reproduction
Endocrinologue, Andrologue
Hôpital Femme-Mère-Enfant- Service de Médecine de la Reproduction
59 Bd Pinel
69677 Bron Cedex – France
Cours du 12 octobre 2012 9h30-13h

PREAMBULE

La différenciation sexuelle constitue l’ensemble des phénomènes qui aboutissent à l’établissement du dimorphisme sexuel à la naissance, c’est-à-dire la sexualisation des gonades qui va conditionner, à l’état physiologique, le phénotype sexuel qui va être la base de l’identité sexuelle des individus et qui va permettre de développement des structures, fonctions et comportements permettant l’accomplissement des relations sexuelles.

La reproduction sexuée sert au brassage des caractères génétiques. Ce brassage entraîne une variation génétique permettant la conception d’un individu complètement nouveau sur le plan génomique.
Les cellules humaines fonctionnent sur le modèle diploïde, c’est-à-dire contenant des paires de chromosomes. Une cellule contient 23 paires de chromosomes, dont une provient du père et une de la mère.
Les gamètes produites par les individus mâles et femelles sont haploïdes, c’est-à-dire qu’elles ne contiennent qu’une seule version de chaque chromosome et non des paires. Lors de la fécondation c’est la réunion de ces 2 hemi-génomes, l’un paternel et l’autre maternel, qui va permettre le développement du nouvel individu.

Il existe un système de motivation instinctive, que l’on va appeler « libido » (même si en sexologie on préférera appeler ce phénomène « désir sexuel« , « libido » étant préféré par les psychanalystes) et que l’on va retrouver dans les 2 sexes afin de permettre la reproduction. C’est d’ailleurs un mécanisme qui semble plutôt bien marcher puisqu’il existe chez l’Homme ainsi que chez différents primates beaucoup plus de relations sexuelles pour le plaisir que pour la reproduction. Aussi la sexualité dépasse la fonction de reproduction et devient un fondement de la personnalité ainsi que de la vie sociale.

Il existe des différences entre les mâles et les femelles :

  • D’un point de vue anatomique, dans le code génétique situé sur le chromosome Y, avec juste un gène (le gène « SRY« ), capable de transformer une femelle en mâle en induisant des modifications anatomiques et hormonales
  • D’un point de vue socio-culturel dans le comportement sexuel

Il est classique de différencier le déterminisme du sexe, qui conditionne la différenciation gonadique en testicule ou en ovaire (=sexe gonadique), de la différenciation sexuelle proprement dite, qui résulte de la sécrétion hormonale par la gonade différenciée et qui sous-tend l’établissement du phénotype sexuel (sexe phénotypique) ainsi que le développement des caractères sexuels secondaires, à la puberté.

Différenciation sexuelle de l'embryon

Différenciation sexuelle de l’embryon

A- LE DETERMINISME DU SEXE

1- LE SEXE GENETIQUE

Le gène SRY va définir les caractères sexuels primordiaux, déterminés par le gonosome porté par le spermatozoïde fécondant (c’est-a-dire le chromosome sexuel contenu dans le spermatozoïde qui a été selectionné par l’ovocyte).

Les ovocytes comportent tous 23 chromosomes dont un chromosome X (on dit qu’ils sont [23,X]) alors que les spermatozoïdes sont soit [23,X] soit [23,Y].

  • Ovocyte [23,X] + Spermatozoïde [23,Y] → 46,XY = sexe masculin
  • Ovocyte [23,X] + Spermatozoïde [23,X]  → 46,XX = sexe féminin

Soit le spermatozoïde fécondant comporte un chromosome Y et son gène SRY qui transformera l’être en mâle, soit il comporte un chromosome X qui ne contient donc pas le gène et l’être en développement restera une femelle.
Le chromosome Y n’a donc pas d’autre fonction que la détermination du sexe (et d’ailleurs heureusement vu que la moitié des êtres humains en sont dépourvus).

2- LE SEXE GONADIQUE

Il conditionne la différenciation de la gonade embryonnaire indifférenciée en testicule ou en ovaire.

2.1-Les cellules germinales primordiales

A la fin de la 3e semaine, l’embryon qui est n’est rien d’autre qu’un disque à 3 feuillets a déjà des cellules germinales primordiales (les gonocytes primordiaux) qui vont aller migrer dans le feuillet primordial embryonnaire et seront les futurs gamètes.

2.2-Le corps de Wolff

A la fin de la 4e semaine, l’embryon se replie et les gonocytes primordiaux se multiplient et migrent vers le canal de Wolff.

2.3-La gonade indifférenciée

A la 5e semaine se constitue la gonade indifférenciée. Les mâles et les femelles sont alors strictement identiques.

Les cordons sexuels primaires (3) se forment à partir de l’épithélium coelomique (1) dans lesquels vont s’infiltrer les cellules germinales primitives (4). L’extrémité interne de ces cordons sexuels se met en rapport avec les tubules mésonéphrotiques (13) pour former les connexions uro-génitales.

Les cellules germinales migrent ensuite vers l’ovocyte. Le canal de Muller apparait et donnera chez les femmes les structures femelles alors que le canal de Wolff donnera chez les mâles les structures masculines.

Développement de la gonade à la 6ème semaine embryonaire

Développement de la gonade à la 6ème semaine embryonaire

2.4-La différenciation testiculaire

A la fin de la 6e semaine le gène SRY, si il est présent (sur le chromosome Y), va s’exprimer dans les gonocytes. Les cordons sexuels vont se modifier  avec apparition des cellules de Leidig qui produisent de la testostérone et des cellules de Sertoli qui produisent de l’AMH (Hormone anti-Mullerienne) dont on reparlera plus tard.

 

A partir de la 7ème semaine on va avoir la différenciation testiculaire de la gonade indifférenciée sous l’effet de la testostérone qui va progressivement s’organiser avec apparition des differents éléments : albuginée – septa testis – lobules – tubes séminifères.

A partir de la 15° – 20° semaine, les cellules germinales primordiales se différencient en spermatogonies foetales qui se multiplient jusqu’en en fin de grossesse.

Au 4e mois on aura des testicules avec des tubes séminifères qui se jettent dans le canal déférent et  une disparition du canal de Muller a cause de l’Hormone anti-Mullerienne (AMH) sécrétée par les cellules de Sertoli.

Testicules et conduits genitaux au 4e mois du developpement

2.5-La production hormonale

Les cellules de Leydig produisent des androgènes (testostérone) par stimulation de l’hCG placentaire, puis par la LH du foetus à partir de la 16eme semaine. La testostérone est transformée en dihydrotestostérone par une enzyme, la 5-alpha-réductase, dans certaines cellules cibles.

Les cellules de Sertoli produisent l’Hormone Anti-Mullerienne (AMH).

3- LE SEXE GONOPHORIQUE

Il correspond à l’apparition des conduits génitaux, induits par les hormones sexuelles produites par les gonades.

3.1-Le stade indifférencié

Canal de Wolff et cloaque à la fin de la 5e semaine

A la 5e semaine, le canal de Wolff va donner une partie qui se branche sur l’allantoïde, qui est en fait la somme du futur appareil génital, digestif, ainsi que les futurs voies urinaires et qu’on appelle à ce stade le cloaque).

3.2-Les conduits génitaux et le sinus uro-génital

De la 5e à la 8e semaine, on va avoir un cloisonnement du cloaque avec  une séparation du sinus urogénital en avant et du rectum en arrière. Le mésenchyme entre les deux deviendra le périnée.

Formation du sinus uro-genital entre 5 et 8 semaines

En même temps se forme dans la cavité coelomique le canal de Muller, qui donnera l’utérus et les trompes, ainsi que le canal de Wollf qui donnera les canaux déférents.

3.3-Les ébauches des organes génitaux externes

A la fin de la 4eme semaine se forme le repli cloacal et le bourgeon cloacal.
A la fin de la 7ème semaine se forment les replis génitaux et les bourrelets génitaux pendant que le repli cloacal se développe en tubercule génital.

Ebauche des organes genitaux externes de 4 a 7 semaines

 

B – LA DIFFERENCIATION SEXUELLE

Jusqu’à la 6ème semaine de vie, les précurseurs embryologiques des futurs tractus internes masculins et féminins coexistent tant chez l’embryon XX que chez l’embryon XY, et c’est suite à l’activation ou non du gène SRY et à la production ou non d’hormone anti-mullérienne à partir de cette période que la différentiation sexuelle masculine ou féminine débutera, permettant d’exprimer le sexe phénotypique.

Principe de la differenciation sexuelle

1- La différenciation sexuelle masculine

La différenciation des conduits et des organes génitaux masculins se fait sous la dépendance des productions hormonales du testicule.

  • Les cellules de Leydig produisent de la testostérone qui est  transformée en dihydrotestostérone la 5-alpha-réductase de type 2.
  • Les cellules de Sertoli produisent l’Hormone Anti-Mullerienne (AMH).

1.1-Les conduits génitaux

Leur développement est sous contrôle de la testostérone entre la 8ème semaine et le 5ème mois.
Le  Canal de Wolff donnera le canal épididymaire, le canal déférent et le canal éjaculateur. Entre le déférent et l’éjaculateur vont bourgeonner les vésicules séminales.
Les canaux de Müller régressent en laissant derrière eux un résidu embryonnaire appelé utricule prostatique qui pourra parfois donner une maladie empêchant les spermatozoïdes de sortir si il est trop gros (kyste de l’utricule).

1.2-Le sinus uro-génital

Il se constitue à la fin de la 9ème semaine sous contrôle de la dihydrotestostérone (DHT).

Evolution du sinus uro-genital 9eme semaine

1.3-La différenciation des organes génitaux externes

Elle se fait pendant le 3ème mois sous contrôle de la DHT avec :

  • Allongement du tubercule génital, du gland et de la hampe
  • Soudure des replis génitaux et de la gouttière urétrale à la 11ème semaine
  • Soudure des bourrelets génitaux à la 12ème semaine qui donnera le scrotum et l’uretère pénien
  • Différenciation des corps caverneux et spongieux à partir du mésenchyme de la verge
  • Formation du prépuce et de l’urètre balanique qui donnera le méat urinaire à l’extrémité du gland à la 13ème et 14ème semaine

Formation des organes génitaux externes masculins

1.4-La migration des testicules

Migration des testicules

Entre le 3ème et le 5ème mois on a une migration relative et entre le 6ème et le 8ème mois une migration active où les testicules suivent le canal inguinal grâce au gubernaculum testis qui tire dessus pour les descendre dans les bourses. Cette étape est dépendante de la testostérone.

En même temps, les testicules descendent un peu de péritoine qu’on appelle la vaginale et qui va permettre le glissement des testicules. Parfois cette vaginale peut se remplir de liquide ce qui provoquera un hydrocèle.

Le problème le plus fréquent à ce stade est la cryptorchydie, c’est-à-dire que les testicules restent coincés, entrainant un trouble de la spermatogenèse et donc une stérilité.

1.5-L’augmentation de la taille du pénis

Sous l’influence des androgènes, la verge continue de croître.

Les pathologies de la différenciation sexuelle

  • Les troubles de l’organogenèse :
    • Un déficit en testostérone ou en récepteurs aux androgènes donnera des ambiguités sexuelles
    • Un déficit en AMH ou en récepteurs à l’AMH donnera une hermaphrodie, c’est-à-dire un garçon avec des testicules mais également des trompes et un utérus, ce qui donnera également des cryptorchydie puisque la descente des testicules va bloquer contre les organes féminins.
  • Le déficit gonadotrope congénital, qui est une maladie de l’hypophyse responsable d’un déficit en testostérone qui ne se démasque qu’en 2ème partie de la grossesse parce qu’avant on a l’hCG placentaire. Cela donnera une cryptorchidie, un micropénis mais il n’y aura pas d’ambiguité sexuelle vu que les OGI se seront développées sous influence de la testostérone embryonaire.

2- La différenciation sexuelle féminine

2.1-La différenciation ovarienne

Comme le gène SRY ne s’exprime pas, les gonades suivent leur développement d’origine et se transforment en ovaire.

Differenciation ovarienne a 9 semaine

A la 15ème semaine les cellules germinales primitives se transforment en ovogonies qui vont donner les ovocytes (alors qu’elles se transforment en cellules de Sertoli chez l’homme).

L'ovaire et les conduits genitaux au 4eme mois du developpement

Les ovocytes se bloquent en fin de prophase de première division de la méiose. Au 7ème mois on a le stock définitif d’ovocytes pour tout le reste de la vie de la femme.

2.2-La différenciation des conduits internes

Les canaux de Wolff et les tubes mésonéphrotiques dégénèrent alors que les canaux de Muller se transforment en organes féminins (pavillon, trompes, cornes utérines, canal utéro-vaginal et tubercule du Müller en bas qui donnera le col de l’utérus).

Conduits genitaux feminins 4e mois

Le sinus uro-génital donnera la vessie et l’urètre (via la portion vésico-urétrale du sinus), le vestibule de la vulve (via la portion génitale du sinus) et les glandes de Bartholin (via les bourgeons latéraux).

L’appareil génital féminin au moment de la naissance

2.3-La différenciation des organes génitaux externes

Les organes génitaux externes se modifient peu puisqu’il n’y a pas de testostérone. Le tubercule génital donnera le clitoris, les replis génitaux donneront les petites lèvres et les bourrelets génitaux les grandes lèvres.

Formation des organes genitaux externes feminins au cours du 3e mois

LES AMBIGUITES SEXUELLES

  • Le pseudo-Hermaphrodisme Masculin : 46,XY (défaut de virilisation)

Pseudo hermaphrodisme masculin

  • Le pseudo-Hermaphrodisme Féminin : 46,XX (virilisation)
    • Hyperplasies congénitales des surrénales : ATTENTION URGENCE VITALE car insuffisance surrénalienne avec perte de sel

Pseudo hermaphrodisme feminin

  • L’hermaphrodisme vrai (conjonction de structures masculines et féminines chez le même individus)

 

Conduite à tenir

  • Ne pas déclarer le sexe de l’enfant
  • Prise en charge pédiatrique spécialisée
  • Bilan étiologique à établir rapidement, pour détermination du sexe définitif, le plus rapidement possible en fonction
    • du sexe génétique
    • du mécanisme de l’anomalie  et surtout
    • du degrés de virilisation
  • Aide psychologique aux parents
  • Il faut également tenir compte de la façon dont les parents vont élever l’enfant

CONCLUSION

Les processus sous-tendant la différenciation sexuelle normale mettent en jeu de très nombreux facteurs qui interviennent pour réguler le développement embryonnaire et la physiologie gonadique.

N’importe quelle anomalie dans cette cascade d’évènements est susceptible de retentir sur la différentiation normale et être à l’origine d’un des très nombreux tableaux d’anomalies de la différenciation sexuelle, qu’il s’agisse des dyskinésies gonadiques ou des pseudo-hermaphrodysmes masculins et féminins.

De nombreuses zones d’ombre demeurent cependant et leur compréhension ne pourra que permettre de progresser dans la caractérisation de certaines anomalies de la différenciation sexuelle, encore classées comme idiopathiques.

Résumé de la différenciation sexuelle et foetale

Résumé de la différenciation sexuelle et foetale

 

BIBLIOGRAPHIE

Atlas d’embryologie humaine, William James Larsen, Gary C. Schoenwolf, Steven Bleyl

Atlas d’embryologie humaine, William James Larsen, Gary C. Schoenwolf, Steven Bleyl

Manuel de sexologie CNGOF AIUS. P. Lopès, F-X Poudat. 2ème édition

Manuel de sexologie CNGOF AIUS. P. Lopès, F-X Poudat. 2ème édition

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